2012內科主治醫(yī)師輔導：乙肝發(fā)病機制

　　HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病變;在異常免疫功能者則發(fā)生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致細胞病變性(cytopathogenic)病毒，HBV感染后須經(jīng)宿主的免疫應答引起病變，并使疾病進展。

　　(1)免疫因素：

　　肝炎病毒感染時對病毒抗原的免疫應答與病毒消除和發(fā)病機制相關。HBV感染時，對外膜抗原的體液抗體應答利于清除血液中的病毒顆粒;對核殼和復制酶抗原的細胞免疫應答清除病毒，也損害肝細胞。

　?、俨《久庖咔宄透谓M織免疫損傷對在肝細胞表面的病毒抗原所引起宿主的細胞免疫應答，一般認為是肝細胞損傷的決定因素。

　　細胞免疫應答表現(xiàn)單個核細胞在肝組織中的浸潤，繼以不同程度的組織破壞;組織破壞也與體液免疫相關，可由于反應抗體、抗體和補體、或免疫復合物的形成和在組織內的沉積。

　　肝炎病毒感染持續(xù)的原因是對病毒抗原的免疫應答低下，常由于病毒變異后的免疫逃逸;新生兒免疫耐受在HBV感染持續(xù)中起重要作用。

　　肝內T細胞：

　　CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴細胞進入肝內，外周血僅能部分反映發(fā)生在肝內的免疫過程，有復制的比無復制的病人，肝內CD4 /CD8 細胞比率顯著較高，提示原位的輔助-誘導性CD4 T細胞，可能經(jīng)HBcAg激活，正調節(jié)CD8 CTL的細胞毒活性。活動性病變中分離的Th細胞克隆，近70%是Th1細胞;而PBMC中的僅4%。肝內隔室的CD4 細胞群中的Th1密度越大，所產生IFNγ的水平越高，細胞毒活性也越強。肝內的炎癥環(huán)境中的抗原刺激可能有利于這些細胞的擴增。Th1細胞參與CHB的肝細胞損傷機制。

　　抗原特異性識別：

　　一種特異免疫反應的起始是T細胞受體復合體對靶抗原的識別。T細胞受體復合物(淋巴細胞膜上的TCR與CD3結合物)還包括抗原提呈細胞或靶細胞表面的抗原和MHC決定簇。HBV核殼抗原的核殼蛋白表位只是經(jīng)細胞內處理的、8～16個氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4 T細胞的識別部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位;CD8 CTL識別的序列區(qū)未充分界定，不同種族、不同MHC型感染者的不同亞群的T細胞，在核殼抗原氨基酸序列上的識別表位有差別。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表達，抗HBc抑制CTL對HBV靶抗原的識別，是使HBV感染持續(xù)的因素之一。抗HBc可抑制對肝細胞的細胞毒效應，由母親被動輸入的抗HBc亦可發(fā)生同樣的作用。

　　HLA(白細胞抗原)限制：

　　由APC(抗原提呈細胞)提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ復合體可直接與CD4 T細胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-結構區(qū)相結合，從而限定效應與靶細胞之間相互作用的特異性。活動性肝病的病人的肝細胞膜有較強的HLA-I表達，可更有效的向T細胞提供核殼寡肽。

　　同樣，APC中抗原肽與HLA-Ⅱ結合形成復合體，提呈于細胞表面。Th細胞用其表面的CD4分子去探測APC表面的HLA-Ⅱ，用其TCR去探測溝中的互補抗原肽，這是CD4 Th細胞的識別過程。

　　TCR與肽/HLA復合體之間的結合不穩(wěn)定，須CD4分子與HLA-Ⅱ的β2區(qū)段結合、CD8分子與HLA-I的α3區(qū)段結合，形成立體結構才能保持。TCR與復合體之間必要的接觸時間。此外，這些細胞都產生細胞黏附分子，細胞間的粘連加強了細胞間的反應。

　　以MHC(主要組織相容性復合體)表達的免疫遺傳學基礎是限定HBV感染發(fā)展的重要因素，可以解釋對HBV易感的種族差異。HBV感染者中HLA定型與臨床經(jīng)過的相關性已有不少報告，但尚無一致的意見。與HBV感染病變慢性活動正相關的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，負相關的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。

　　細胞因子：

　　細胞因子在細胞間傳遞免疫信息，相互間形成一個免疫調節(jié)的細胞因子網(wǎng)絡，通過這一網(wǎng)絡進行細胞免疫應答。急性肝炎時在感染局部有IFN誘生，感染肝細胞釋放IFN至周圍介質，造成相鄰肝細胞的抗病毒狀態(tài)。慢性肝炎時由浸潤的單個核細胞或其他非實質細胞原位釋放的細胞因子，在免疫應答、細胞增殖和纖維化中起作用。

　　IL-2：

　　Th產生IL-2和表達IL-2R，是調節(jié)細胞免疫和體液免疫的中心環(huán)節(jié)。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2產生減少，加入外源性IL-2亦不能糾正，提示IL-2R的表達亦降低，對已減少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T細胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其顯著。IL-2誘導產生淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)功能也降低。

　　干擾素：急性肝炎時感染肝細胞釋放IFN至周圍介質，造成相鄰肝細胞的抗病毒狀態(tài)。慢性HBV感染時產生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在誘生IFN的抑制因子。

　　腫瘤壞死因子α：主要由單核巨噬細胞產生，TNF-α可能增強多種黏附分子的表達，引起炎癥和細胞毒效應。TNF-α可能毒害細胞自身、尤其可能激活細胞毒性免疫細胞。

　　轉化生長因子α：因能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉化而命名，活化的T、B細胞可產生較大量的TGFβ。一般而言，TGFβ對來自間質的細胞起刺激作用;而對上皮來源的細胞起抑制作用。

　　在CHB病人的PBMC(周圍血單核細胞)中加入TGF-β1：對HBcAg刺激產生的IFN-γ和抗HBc有明顯抑制作用;降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-β對抗原特異或非特異、細胞或體液免疫，其抑制作用并無明顯區(qū)別;對T細胞、B細胞和單核細胞都能抑制;也能抑制HLA-I限制的CTL，對HBV感染肝細胞的細胞毒活性。

　　TGF-β1激活肝臟貯脂細胞產生基質蛋白，誘導膠原和其他細胞外基質成分的合成。肝內細胞因子譜：Th1型細胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-β，主要涉及細胞免疫;Th2型細胞因子如IL-4和IL-5，主要調節(jié)體液免疫應答。

　　CHB和CHC(慢性丙型肝炎)肝內浸潤細胞中有不同的細胞因子類型，顯示不同的抗病毒免疫應答行為。在CHC以Th1應答占優(yōu)勢，抑制HCV(丙型肝炎病毒)復制，但不足以完全清除，故HCV感染總是處于低負荷的病毒水平。在CHB較強的Th2和較弱的Th1應答，只能保持低效率的抗病毒效應，故感染傾向于長期持續(xù)。

　　如上所述，HBV感染的肝組織損害始于特異抗原-T細胞反應，繼以非特異炎癥細胞產生的細胞因子相互作用。炎癥的一個重要介質是TNF，活動性CHB時IFN-γ刺激TNF-α產生增加，而在AsC時幾乎無TNF-α產生。另外，CLD中IL-1產生增加與肝活檢纖維化的量明顯相關。干擾素治療完全應答的病人，在治療開始后的8～10周炎癥激活，常同時PBMC產生TNF-α和IL-1增加;對治療無應答的病人這些因子不增加。在此，T淋巴細胞通過淋巴因子IFN-γ、單核Mφ通過單核因子TNF-α和IL-1將兩個系統(tǒng)連接起來。

　?、诳共《久庖吆筒《境掷m(xù)感染：

　　參與免疫防護的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗體應答：抗HBs易在病毒清除后的恢復期檢出，而不在慢性感染中出現(xiàn)，故是中和性抗體;并可能防止病毒附著而侵入敏感細胞。然而，抗HBs通過形成抗原-抗體復合物，也參與一些與HBV感染有關的肝外綜合征的發(fā)生機制。

　　免疫耐受性：免疫耐受是免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產生的、只對該種抗原呈特異的免疫無應答狀態(tài)。對HBV的免疫耐受在感染小兒中發(fā)生較普遍。是形成AsC的免疫基礎。

　　免疫耐受可能的機制：A.免疫細胞有大量不同特異性的細胞克隆，新生兒期與HBsAg相應的細胞克隆接觸HBsAg上的決定簇，不是發(fā)生免疫應答，而是被清除或抑制;B.因CD8 Ts功能增強缺乏抗HBs應答;C.母親的HBeAg對新生兒HBV感染起免疫耐受作用;D.血清中高濃度的抗原使特異克隆的B細胞耗竭，產生的少量抗體可被大量抗原耗費;或者抗病毒的CTL被高負荷的病毒所耗竭。

　　持續(xù)感染：A.病毒變異：由于變異而免疫逃逸;B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外組織淋巴細胞難以到達，或某些類型的細胞不表達HLA分子，病毒如能在這些部位復制，就可能逃避免疫清除，而成為肝臟持續(xù)感染的來源;C.免疫耐受：慢性HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。

　　(2)肝細胞凋亡病毒清除和組織損傷主要由CTL經(jīng)穿孔素途徑的細胞壞死或經(jīng)CD 95L的細胞凋亡;

　　也可由單核巨噬細胞經(jīng)TNF-α途徑的細胞凋亡或壞死。

　　兩者有獨立的機制，不同的發(fā)生背景。凋亡是細胞死亡的主動形式，而壞死是被動形式，凋亡是在許多形態(tài)和生化方面不同于細胞壞死的特定的細胞死亡形式，但兩者有一些共同的作用路段，分開兩者的界線并不清楚。

　　①細胞表面分子：

　　CD95L和CD 95或稱FasL和Fas，是許多細胞的細胞表面分子，CD95L是配體，而CD95是其受體。CTL表達的CD95L結合靶細胞表達的CD95，可引起靶細胞的凋亡。

　　TNF-α和TNR-β：TNF-α 主要由Mφ產生，是多向性或多效性的細胞因子，在炎癥和感染性休克中起重要作用。

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