2014年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師免疫學考試輔導：移植排斥的防止

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　　一、HLA配型

　　器官移桿的供、受者之間組織相容性程度越高，器官存活的機率就越大。因此，在器官移植前，慎重選擇供者是至關重要的。一般供者的ABO血型必需與受者一致，這是比較容易做的。此外，供者的HLA組織型別也應盡可能與受者相近。在HLA各座中，DR座最為重要，其他座配型不同，通過免疫抑制可控制其排斥強度，而DR座配型不同，則器官存活率明顯降低。一般有親緣關系供、受者之間HLA型別相近的機會大得多。

　　HLA配型一般是鑒定供、受者的HLA表現(xiàn)型，即檢查HLA抗原。近年來，隨著分子生物學的發(fā)展，HLA的DNA定型法也已發(fā)展起來。

　　二、免疫抑制

　　采取免疫抑制措施可以有效地抑制植排斥的發(fā)生。

　　(一)免疫抑制藥物

　　免疫抑制藥物的應用，促進了人體器官移植的發(fā)展。60年代，由于硫唑嘌呤的問世，使器官移植存活率有了很大的提高。這個時期，硫唑嘌呤、皮質激素以及抗人胸腺細胞球蛋白的應用，使腎、肝、心移植都能在臨床開展起來，并取得了部分成功。70年代末，由于新一代高效免疫抑制劑環(huán)孢素A(GsA)的出現(xiàn)，使各種器官移植有了突破性的進展。CsA不但具有更強的免疫抑制作用，而且可以相對選擇性地作用于T細胞。因此，從1978年以后，CsA已廣泛應用于臨床器官移植。GsA與其它免疫抑制藥物聯(lián)合應用，可以提高作用效果，且可以減少GsA的用量，減少毒副作用。近年來，臨床采用GsA與強的松二聯(lián)療法，和用 GsA與強的松和硫唑嘌伶的三聯(lián)療法，以及CsA與強的松、硫唑嘌呤和抗人胸腺細胞球蛋白和四聯(lián)療法，都取得了很好的效果。80年代初期發(fā)現(xiàn)的另一種真菌代謝產物FK-506，具有比CsA更強的免疫抑制作用和相同的靶細胞選擇性。目前，F(xiàn)K-506已應用于臨床腎、肝、心以及心肺移植中，并發(fā)現(xiàn)與CaA 合用效果更佳。

　　(二)抗胸腺細胞球蛋白和抗T細胞單克隆抗體

　　抗胸腺細胞球蛋白抗T細胞單克隆抗原可與T細胞結合，通過活化補體去除T細胞?？笴D3單抗還可以阻止T細胞識別移植抗原，防止移植排斥的發(fā)生。這二種抗體在臨床上已得到廣泛應用。

　　(三)輸血效應

　　由于擔心受者被HLA抗原及其他抗原致敏，發(fā)生超急排斥，所以多年來曾禁止給移植受者輸血。后來發(fā)現(xiàn)，移植前接受輸血的病人，腎移植存活時間可明顯延長。80年代，進一步的臨床實驗研究證明了這種觀察結果。此后，在許多移植中心都采取了預輸血的方案。輸血的這種作用的機制還不是很清楚，一般認為可能是：①輸血可活化TS細胞;②輸血可產生封閉抗體;③輸血可產生抗T細胞的獨特型抗體，陰斷T細胞識別抗原。確切機制尚有待進一步闡明。

　　三、移植耐受的誘導

　　由于免疫抑制藥物本身的毒性，以及應用免疫抑制藥物后患者免疫功能長期低下，容易導致感染，所以長期使用免疫抑制劑來防止稱植排斥會產生許多嚴重的副作用。解決移植排斥的根本方法，是誘導供、受體間的免疫耐受。因此，如何誘導成年個體間的免疫耐受具有重要的實際意義。近年來，移植耐受的研究已取得了許多重要的進展，主要有以下幾種誘導耐受的方法。

　　(一)用照射的方法誘導耐受

　　1.全淋巴照射(TLI)小鼠經全淋巴照射后輸入大量異基因骨髓，可形成不同程度的嵌合體。由于異基因骨髓在受體內分化、發(fā)育，并經過胸腺的選擇，可以導致耐受的產生。所以嵌合體的水平越高，移植物存活時間越長。這種模式已應用于臨床腎移植，可減少免疫制劑的用量。在某些研究中，誘導免疫耐受后，甚至在完全撤除免疫抑制劑后，機體對供體的MLR和細胞毒作用仍十分低下，移植物不被排斥。

　　2.紫外線照射用紫外線照射小鼠，同時在照射部位涂布抗原，可以滅活朗格罕細胞的抗原呈遞功能，使其對相應抗原的細胞免疫反應下降;胰島移植前，將供體的血液用紫外線照射后輸給受體，可誘志免疫耐受，使以后植入的胰島長期存活;異基因骨髓移植前經紫外線照射也可以降低GVHR。紫外線照射除對APC的作用外，可誘導TS細胞活性，抑制免疫應答。

　　(二)藥物誘導耐受

　　1.環(huán)磷酰胺(CY)誘導耐受 從靜脈注射供體脾細胞，48小時后腹腔注射CY的方法，可誘導H-2不同的受體小鼠產生不完全耐受。其表現(xiàn)為對供體細胞的特異性免疫應答降低，MLR和 CTL活性明顯抑制，DTH反應也明顯降低，并可接受供體來源的腫瘤細胞不被排斥，但對供體的皮膚移植物仍會排斥，只是排斥期延長，在H-2相同，而只有次要組織相容性抗原不同的品系間，這種方法則可誘導完全耐受。在上述模型基礎上，將骨髓細胞和脾細胞的耐受原，再合并用CY和胸腺細胞血清，則可在H-2 完全不同的品系小鼠間誘導完全的移植耐受。表現(xiàn)為耐受小鼠對供體鼠各種同種異型的特異反應消失，移植的皮膚可以長期存活不受排斥。這類耐受產生的主要機制是克隆排除。

　　2.環(huán)孢素A(CyA)誘導的耐受 對家兔的腎移植研究發(fā)現(xiàn)，短期應用CsA并進行腎移植后6個月，無關第三者的皮膚可被迅速排斥，而來自腎移植供者的皮膚可以穩(wěn)定植活。狗和猴腎移植中也獲得相似的結果。CsA誘導的耐受大多為誘導Ts細胞。

　　(三)抗體誘導耐受溫表

　　1.抗淋巴細胞血清(ALS)誘導耐受 注射ALS的小鼠，在皮膚移植后1周，靜脈輸注供體來源的骨髓，在受體小鼠體內可檢出供體來源的血細胞，也即形成微量骨髓嵌合體。這樣，與供體抗原反應的 T細胞將在胸腺中被陰性選擇去除，形成對供體組織的免疫耐受。表現(xiàn)為同種異型反應性消失，移植供體皮膚下被排斥等。目前，用抗淋巴細胞球蛋(ALG)進行骨髓輸入已應用于臨床腎移植中。

　　2.抗T細胞單克隆抗體誘導耐受 抗CD4單克隆抗體被廣泛應用于實驗性免疫耐受的誘導。用抗CD4單抗處理PCG大鼠，移植組織不相容的PVG?RTIa大鼠的心臟，獲得長期存活。停止注射抗體后，CD4+T細胞群逐漸恢復，但供體心臟不被排斥，這時移植新的PVG?RTIa移植物也可長期存活，而移植無關大鼠的心臟，則迅速被排斥。

　　3.抗獨特型(Id)抗體 抗T細胞抗原受體(TCR)的獨特型抗體可誘導對移植抗原的耐受，這方面的實驗研究已有報道，但人體應用尚未見報道。

　　4.抗粘附分子的抗體粘附分子是免疫細胞活化所必需的細胞表面分子。近來的研究證明，用抗粘附分子的單克隆抗體可阻斷免疫細胞活化，延長移植物的存活，并導致免疫耐受的產生。

　　移植耐受的研究已經取得了許多重要進展。近來研究證明，不但未成熟的T細胞在胸腺內可經程序性死亡途徑導致克隆排除，成熟的T細胞也可經此途徑導致克隆排除，因此，移植耐受的研究必將對器官排斥的最終解決作出貢獻。

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